Semasa di sekolah menengah, beliau bertemu dengan suami pertamanya, John Steven Whitaker. Mereka berkahwin pada 4 Ogos 1978, di Kaunti Brewster, Texas, dan kemudian bercerai.[18][19][10] Whitaker adalah pelajar perubatan semasa perkahwinan mereka.[10]

Karen bertemu Mike Pence ketika beliau bermain gitar di Misa di Gereja St. Thomas Aquinas,[11] sebuah gereja Katolik di Indianapolis yang mereka berdua hadiri.[20] Temu janji pertama mereka merangkumi aktiviti luncur ais di Indiana State Fairgrounds.[21] Setelah kira-kira sembilan bulan bertemu janji,[21] mereka bertunang pada Ogos 1984[11] dan berkahwin pada 8 Jun 1985.[11][22][23]